如何监测肾结石患者的水合状态和尿液稀释
旨在稀释尿液的过度补液是肾结石患者预防性药物医治的基石，无论结石成分如何。
维持水合作用状态需要在流体输入和输出之间取得紧密平衡。水分流失增加或液体摄入量减少是导致脱水状态的原因，导致肾脏水分重吸收。因此，尿量减少，不同溶质的浓度增加。尿液稀释是预防肾结石复发的主要建议。监测水合状态和尿液稀释是预防结石复发的关键。这种监测能够最终靠现场尿液或24小时尿液收集进行，并拥有相对应的解释标准。在实验室条件下，尿液渗透压测量是评估尿液稀释度的最佳工具，其干扰小于尿液比重测量。但是，此评估仅在时间实验室检查期间可用。为了改善肾结石患者日常生活中的尿液稀释，在家中也应进行此类监测。尿液颜色不受欢迎，但具有尿液比重估计的试剂条是目前唯一可用的工具，即使存在众所周知的干扰。最后，在家里，液体摄入监测可以替代尿液稀释监测。最终，使用连接设备似乎是最有前途的解决方案。
维持水合作用状态需要在流体输出和输入之间取得紧密平衡。这种平衡应该产生维持真水合作用。然而，在许多情况下，过量的水损失或液体摄入不足可能会导致水枯竭状态。这种脱水状态可能是急性的（由于准时的情况，如腹泻）或慢性，其范围可以从中度到甚至重度脱水状态。这种水合作用不平衡是水分流失过多和/或液体输入不足的结果。
因为我们的新陈代谢只产生少量的水（约250毫升/天），所以水的摄入是液体输入中最重要的部分。大多数人体液体摄入量来自纯净水（约占每日总摄入量的61%），而我们以其他饮料或食物中所含水的形式摄入的水占每日总摄入量的不到40%[1]。关于液体排出，水分流失主要是通过肾尿排泄、出汗、呼吸道和粪便发生，如图1所示。在一般的情况下，肾外失水量低，尿量等于液体摄入量。只有肾脏排泄的水才能被调节，而其他三种水分流失途径（汗液、呼吸道和粪便）则不能。肾脏控制尿量以维持水分平衡。在18°-25°C的环境中，健康的久坐成人会出现中度失水量，范围为1.8L/d至3.0L/d[2]。有必要注意一下的是，环境和温度、海拔、湿度水平、体力活动和饮食也会影响水分流失[3，4]。同样，季节性变化也可能会引起水耗竭，特别是在一些易感亚人群中，例如老年人[5，6]，特别是脆弱患者，即使用抗精神病药物的患者[7]和囊性纤维化患者[8]。在极端高温条件下工作的体力劳动者也是如此[9，10]。
液体摄入主要由肾脏排泄，以响应水平衡和AVP释放。在水摄入有限的情况下（红色箭头），细胞内体积减少，导致高AVP释放，从而最大限度地被肾脏重吸收水分。最后，排出少量浓缩尿液。另一方面，高液体摄入量（绿色箭头）导致细胞内体积增加，从而抑制AVP释放，最终增加稀释尿液量。
当水分丢失超过电解质丢失时，脱水为高渗，导致电解质血药浓度升高，因此导致血浆渗透压升高，反映了细胞内脱水状态[11，12，13]。为了纠正这种细胞内脱水，发生水从额外的转移到细胞内隔室（图1）。血浆渗透压的增加是刺激两种稳态机制的重要的因素;首先，发生抗利尿激素精氨酸加压素（AVP）释放，然后是口渴刺激。AVP是一种在下丘脑视上核和脑室旁核中合成的肽，从垂体后叶释放[14]。AVP激活肾远端小管中的V2受体，导致水通道（水通道蛋白）的产生增加并插入管腔膜。这促进了水管液对血液的重吸收，使肾小管液更浓[15，16]。肾脏排泄浓缩尿液的能力是防止水分耗尽的第一防御机制。由于肾脏的浓缩能力，这种机制导致尿渗透压增加。当尿水重吸收不足以维持血浆渗透压（300 mOsm/kg H2O），触发口渴以增加饮水量。事实上，血浆渗透压浓度增加1%或2%会引起口渴和液体摄入。尽管如此，对口渴的感知，尤其是老年人（65岁以上）可能会改变[17，18，19]，或者口渴可能会被忽略[20]。因此，很大一部分人口最终表现出中度脱水状态。在第三次全国健康和营养检查调查中献血的14，855例美国社区居民（20-90岁）中，60%的成年人获得了测量的高渗血浆[21]。即使可以随意获取液体，德国最近的一项基于人群的观察性研究表明，中位总饮水量随年龄的增长而降低，仅在男性中[22]。最后，任何急性或慢性脱水，即使是中度或轻度，都可能会导致肾水重吸收增加，尿量减少和不同溶质浓度增加（见图1，红色箭头）。
相反，液体摄入量的增加与大量稀释尿液的排泄有关，以将渗透有效溶质的血浆浓度维持在非常狭窄的范围内。这是通过减少AVP分泌来实现的。因此，水通道蛋白不会重新定位到集合管的细胞腔膜;细胞的透水性保持低，并且水不会被重吸收。这种机制导致稀释尿液的排泄，渗透压降低（见图1，绿色箭头）。
肾结石是唯一与慢性日低饮水量和脱水状态相关的疾病[23]。在结石形成者中，有强有力的证据说明，过度补液导致尿液稀释有助于增加肾结石的平均复发间隔，但也会增加复发率[24]。有脱水风险的人群，如神经性厌食症患者[25，26]、炎症性肠病患者[27]、克罗恩病患者[28]，甚至暴露于急性脱水的运动员[29]，可能表现出更高的肾结石发生率。Bar-David等人也报道了炎热环境中肾结石的发生率更高[30]。
大量摄入液体，尤其是水，仍然是预防肾结石的最有效，当然也是最经济的手段，而且结石形成者往往没有利用它的优势[31]。最近发表的NHANES研究评估了人群水平的饮水量和水合状态与肾结石风险的相关性[32]。他们显示出肾结石风险与水合作用不足的正剂量反应关联。鼓励每日饮水量超过 2.5 L/天并保持 2 L/天的尿量与肾结石患病率降低有关。这样的一个问题在儿科人群中是一样的。如Miller和Stappelton所示，在50例儿童中[33]，尿量是特发性草酸钙尿石症的危险因素。Penido等人在一项纳入222例儿童的回顾性研究中也证实，少尿（定义为24小时尿排泄量低于1mL/kg）是肾结石的病因[34]。
虽然特定措施，如增加尿pH值，可用来医治尿酸或胱氨酸结石，但24小时尿量大于2L是常见草酸钙结石的主要推荐，草酸钙结石占全球所有结石的80%以上。事实上，通过增加液体摄入量，尿液被稀释，导致尿液中成岩成分（主要是钙和草酸盐）的浓度降低，并且由于肾小管内时间传输的减少而鼓励晶体的排出（见图2）。因此，尿液稀释降低了钙尿结晶[35]。在结石前患者中，高复发率强烈提示每日液体摄入量仍然不足。高达85%的结石患者通过增加液体摄入量可降低结石复发风险[36]。一项前瞻性研究纳入了181例特发性钙肾结石成人患者，结果显示，将液体摄入量增加到平均尿量1.7L/d并不能预防结石复发，而成功将每日尿量平均增加至2.1L/d的患者并未产生新的结石[37]。因此，尿液稀释是预防草酸钙结石复发的最有效工具。事实上，草酸钙晶体形成的主要驱动力不是单独取钙或草酸钙的浓度，而是草酸钙摩尔产物pCaOx。草酸钙结晶尿的频率随着pCaOx的增加而增加。当 pCaOx 大于 4.5 （毫摩尔/升）2，大多数尿液样本含有草酸钙晶体[37]。由于尿量加倍可使草酸钙的摩尔产物除以37，因此降低尿中CaOx晶体的频率，然后预防结石复发是最好的治疗方法[2]。所有预防肾结石的建议都表明每日尿量在38L [39，2]至5.40L [41，3]之间。胱氨酸结石前患者每日尿量甚至应高于42L/d[3]。建议原发性高草酸尿症和肾功能保留的患者进行补液过多，相当于成人 5.4-2 L/d，3- L/m224 h以上食用的儿童体表面积[43]。
对于要排泄的给定岩石成分量，液体摄入量负责肾脏水重吸收量，从而负责最终尿量、尿液中的岩石成分浓度以及最终肾结石复发。在液体摄入量低（左侧）的情况下，肾脏水重吸收率高，导致尿液量低，成石成分浓度高，从而有利于肾结石复发。在大量液体摄入（右侧）时，肾脏水重吸收率低，导致大量尿液和低浓度的岩石成分，防止结石复发。
因此，避免脱水和增加液体摄入量以稀释尿液是预防结石复发的关键，增加利尿是医生预防结石复发的主要建议。为了评估肾结石患者对这些建议的依从性，通过尿液稀释监测他们的水合作用状态对于个性化医疗非常感兴趣。这种水合状态和尿液稀释的监测需要不同的工具，这些工具必须在实验室、医疗咨询期间和/或日常生活中在家中使用。因此，本综述的目的是总结和讨论这些不同的工具。
在欧洲，大多数中心对24小时尿液收集和现场尿液做多元化的分析。现场尿液的尿指数（主要是渗透压和比重）并不总是与24小时尿指数相关[44]。因此，必须根据尿液收集的类型和时间来解释它们。
点尿指数取决于收集时间。早晨在摄入任何食物或液体之前收集的尿液（所谓的空腹晨尿）比24小时尿液收集更浓缩[2，45，46]，因为夜间缺乏液体摄入和膀胱内尿液积聚。当在膀胱在液体摄入前适当排尿后收集尿液时，早在水负荷后 30 至 60 分钟即可观察到尿液稀释。Kovacs等人甚至表明，急性脱水后需要近3小时才能使尿指数正常化，随后需要摄入液体，尿量迅速增加[47]。
24小时尿液收集大多被认为是日常生活中尿液水合监测的金标准[48]。推荐中，结石前患者随访时应至少每年收集24次40小时尿液[49]。尽管如此，这些采集在成人[50]以及儿童或青少年中并不常见[51，24]，还在于手术难度大。通过这一种方式，必须系统地检查收集的完整性的验证。该收集必须在适当的支持下进行，这会产生易于量化的24小时尿量。这些45小时尿液收集主要是针对普通尿进行，而一些中心则添加酸或抗菌剂以改善尿液保存以进行生化测量[24]。在所有情况下，必须测量52小时尿肌酐排泄量以检测尿液收集不足或过度收集;并避免对结果的误解[24]。由于48小时尿液收集反映了全天[53]，因此它们否定了昼夜和夜间活动的变化[54]以及日常活动的后果[55]。此外，当准时执行时，它们不能反映全天的行为[]。
理想情况下，监测水合状态需要测量血浆渗透压。尽管如此，在肾结石患者中，必须控制的最重要的因素是尿液浓度，尤其是稀释度。在实验室中，两种主要工具大范围的使用在评估尿液稀释度：尿渗透压和尿液比重（USG）。
尿渗透压是尿液中存在的渗透压溶质的浓度。它使用冰点凹陷渗透压计或更罕见的蒸气压渗透压计做测量。该测量具有高度重现性，分析变异系数低于0.4%[56]。尿液渗透压在尿液中高度稳定，室温下可达8小时，+24°C时可达4小时，−20°C时甚至更长[57]。尿渗透压取决于两个参数：（1）溶质的数量和（2）液体摄入量。关于溶质的数量，最重要的是钠、钾和尿素。在生理条件下，它们的量主要根据饮食，因为尿液中的渗透压消除与每日渗透压摄入量紧密关联，特别是每日蛋白质摄入量[58]，但也与钙、镁和糖的消耗紧密关联[59]。
关于液体摄入，当液体摄入不足时，会产生少量高浓度尿液，导致尿液渗透压升高;同时，对于液体摄入量大的受试者，会产生大量的尿液，导致低尿渗透压。尿液渗透压生理范围为 60 至 1200 mOsm/kg。因此，尿渗透压的个体内变异显著，变异系数为28.3%，个体间变异甚至更高，变异系数为57.9%[56]。Manz和Wentz表明，收集24小时尿液的平均渗透压从波兰的360mOsm/kg到德国的860mOsm/kg不等，主要是由于膳食液体和渗透压摄入量的文化差异[60]。
尿渗透压测定具有许多优点。首先，它是一种非侵入性和廉价的方法。它足够灵敏，可以检测水合状态和尿液稀释的微小变化。血浆渗透压变化为1单位时，尿渗透压变异为100单位，偏差窗口较大[60]。尽管如此，在葡萄糖（糖尿病患者）或尿素（高蛋白饮食）存在的情况下，尿液渗透压也可能升高，这些药物具有渗透作用，导致关于未稀释尿液的错误结论。
收集尿液24小时时测得的尿渗透压已被证明可以预测草酸钙结晶[61]，当男性24小时尿渗透压高于577mOsm/kg和女性高于501mOsm/kg时，肾结石形成的风险很高。这些结果与几项研究表明，使用500mOsm/kg的临界值作为每日充足液体摄入的参考[62，63]。Kang等人一项纳入5724例肾结石患者的回顾性队列显示，24小时尿渗透压低于564mOsm/kg与较长的无结石复发相关[64]。
值得注意的是，最近已经评估了使用机器学习过程估计尿渗透压。这一些方法包括电导率测量和生化参数评估，但其性能低于传统渗透压测量[65，66]。此外，据我们所知，没有研究评估使用尿液计算渗透压预防肾结石患者。
尿比重（USG）对应于尿液密度的测量，定义为尿液溶液的重量与等体积蒸馏水的重量相比。因此，USG受液体摄入量和尿液样本中的颗粒的影响。白开水的重量等于1000克/分米3，而正常尿液样本通常在 1013 至 1029 g/dm 之间3.在生理条件下，USG个体内变异可忽略不计，变异系数仅为0.4%。个体间变异也很低，变异系数为1.0%[56]。对于结石前患者，USG应低于1010，以确认最佳尿液稀释度，防止复发[67]。
USG能够最终靠重量法直接测量，方法是在分析天平上称量已知体积尿液的等分试样。这一些方法提供了最精确的比重测量;目前存在许多重量法（例如，落滴、重力珠、尿管），但没有一种在实验室条件下常规使用[68]。USG也能够正常的使用折光仪间接测量，该折光仪以较低的技术方面的要求提供即时结果。折射率是空气中光速与溶液（在这样的一种情况下为尿液）中光速的比值。这种速度变化会导致光路的偏差（折射）。折射程度与颗粒的数量成正比，也与颗粒的类型成正比，特别是化学结构和双键的数量[68]。
最后，该办法能够替代尿渗透压测量，这两种测量之间拥有非常良好的相关性，特别是在干净的尿液样本中进行这种比较时[69，70，71]。事实上，USG有一个主要缺点：它还受到溶解在尿液中的颗粒的大小和分子量的影响。当尿液中发现异常数量的较大分子（如葡萄糖、蛋白质、尿素甚至放射性造影剂）时，USG会升高，由此产生假性升高的USG，提示假性高浓度尿液[68]。最后，它的变化低于尿液渗透压的变化，因为它受到颗粒数量和大小的影响，使得USG在估计尿液稀释度方面的效率低于尿渗透压。
高浓度尿液的主要后果是形成晶体，这可能是结石症患者结石复发的第一阶段。然而，人们一致认为晶体的存在并不是结石形成的标志。事实上，来自健康受试者的尿液可能含有晶体，没有一点病理后果。然而，一些论文报道，对照组尿晶体的频率低于结石形成者[72，73]。此外，一项关于结石形成者结石复发的前瞻性研究（随访平均6.7年）显示，结晶尿频率与新结石的形成紧密关联[37]。具体而言，在超过87%的晨尿样本中有晶体的患者中有5.50%出现了新的结石，而在随访期间没有复发的患者中，只有15.6%的患者在一半以上的尿液样本中出现阳性结晶尿。因此，通过晶体病研究长期跟踪结石前患者可能在临床上相关。不幸的是，分析前的限制，例如排尿后经过的时间，会引起尿液晶体的变化。此外，尿晶体的分析是一项耗时的检查。因此，结晶尿的研究是一种不可能在所有实验室中进行的工具。但是，它有助于更好地了解高液体摄入量的好处。
另一方面，人们认为 USG 应小于 1010 以防止结石复发。USG与尿液中晶体频率的比较显示，USG低于35的尿液样本中，不到1011%含有晶体，而USG值大于1011的尿液样本中，超过59%的尿液样本含有晶体（图3）[37]。
家庭监测仍然是评估尿液稀释的最方便方法，因为它可以为患者提供液体摄入量的快速反馈，并在需要时允许快速纠正。这一些方法必须便宜，易于执行，不耗时，并且不需要技术专长。
值得注意的是，文献中常见的体重变化是全球水合作用监测的标志物，本文不讨论。如果体重快速变化与水分的增加或减少有效相关，则主要见于急性脱水情况，例如体育锻炼或疾病（腹泻等）。此外，快速的体重变化显示水分的增加或损失，而没有一点迹象说明哪个隔室，额外或细胞内，因此与尿液稀释或更严重的结石形成风险无关。最后，在家中监测精确的体重变化需要精确的体重秤设备，而这些设备尚未广泛使用。
在实验室测量之外评估尿液稀释的最容易的指标之一是尿液颜色[74]，这是Armstrong等人于1994年首次定义的[69]。最近研究了由八种不同色调组成的色标，从非常淡黄色到棕绿色（最稀释到最浓缩的尿液），以估计健康成年人的尿液渗透压。颜色指数为 4（即黄绿色）时，尿渗透压估计值≥ 500 mOsm/kg 拥有非常良好的敏感性 （0.88），但特异性较差 （0.64）。尿色可受饮食因素、疾病或药物的影响[75]，导致重要的个体内和个体间变异性（变异系数分别为30.9%和47.4%）[56]，与尿渗透压的相关性较差[76]。然而，这些研究的重点是24小时尿液收集作为全天尿液稀释的反映，并且从未在肾结石患者中进行过研究。与此同时，尽管令人不安，但患者仍有可能监测和报告其24小时尿液的颜色。最后，每次排尿后看自己尿液的颜色仍然是最简单的估算方法，如果尿液不够苍白，就要增加液体的摄入量。
尿液比重（USG）是通过尿条（也用于监测尿液pH值或糖尿）评估的，是患者或医生在家中能够正常的使用的另一种工具。Khorami等发现，USG在刺激肾结石患者饮水方面比24小时尿量测量更有效[77]。仅当尿液pH值在7-7.5之间时，才可估算USG，并可近似尿液渗透压[68]。事实上，在酸性pH下用试纸评估尿液密度往往导致与尿液渗透压的相关性降低[78]，因为USG测定错误增加。已经公布了根据尿pH值校正尿试纸USG测量值的表格[79]。这些缺陷能够最终靠使用自动读纸器部分纠正。此外，尿液成分的其他改变，如葡萄糖、胆红素、尿胆素原、蛋白质或酮的存在，使得通过试纸测量尿密度与尿渗透压相关性差[80]。德国一项研究分析了340份首晨尿样本，表明折光率法与单条试纸结果在USG估计方面具有相当好的相关性[81];同时，Rowat等人在一项纳入174例脑卒中病人20份样本的研究中发现，USG的折光率测量与尿液试纸测量之间的准确度不足[82]。总体而言，不推荐使用试纸检测USG作为尿液稀释度的估计值[83]，尤其是尚未对肾结石患者进行评估。
如果在实验室外难以监测尿液稀释度，则很容易跟踪液体摄入量。对于患者来说，最简单的方法是简单地记录他们每天饮用的液体量（半瓶、一瓶、两瓶等），因为它与肾结石患者每日排泄的尿量紧密关联[84]。随只能设备（智能手机、智能手表等）的兴起以及对高饮水量更好依从性的需求，已经开发了新技术来监测液体摄入量和水合作用状态。事实上，患者似乎正在寻找这种能够在一定程度上帮助他们增加用水量的连接设备[85]。
1991年使用Urimho装置发表了一项初步研究，根据色标评估了尿液比重和尿液电导率[86]。该设备与实验室措施紧密关联，并帮助患者提高依从性。在过去的五年中，已经开发出一种新型设备：智能瓶。通过精准测量他们的饮水量[87，88]并通过智能手机应用程序发送饮水提醒，智能奶瓶成功地增加了肾结石患者的饮水量[89]。此外，这些设备有助于跟踪消耗的液体摄入量，这些液体被传输并存储在患者的智能手机上，医生能轻松访问。
当患者被问及哪种连接设备最大有可能鼓励他们增加液体摄入量时，腕带或手镯是被引用最多的项目[85]。这是Rodin等人最近研究的内容，他们测试了与智能手表配对的身体监测器水合作用设备[90]。在240名健康成年人中，一种光电容积脉搏波传感器，当在汗液中检测到不同的分子（钠，钾，水等）时，其光学特性会发生明显的变化。在体力活动后，该设备检测到的变化与体重变化紧密关联，这是作者评估的唯一水合标志物。如果这些装置在实用性方面看上去很有希望，那么它们在改善肾结石患者饮水方面的效用和效率仍有待澄清。
旨在稀释尿液的过度补液是肾结石患者预防性药物医治的基石，无论结石成分如何。因此，监测结石前患者的尿液稀释度是预防结石复发和帮助患者坚持预防性治疗（尤其是饮料摄入建议）的关键。如果实验室工具，尤其是尿渗透压测量是信息量最大的指标，那么它们在日常生活中很少进行，甚至很少用于临床试验。因此，家庭监控似乎是快速反馈和纠正的最方便和最有效的方法，即使这些工具不太敏感和具体。最终，连接设备可能是预防肾结石患者结石复发的有前途的工具。
